La terapia génica consiste en la inserción de genes en las células de un
individuo y de los tejidos para tratar una enfermedad, como una
enfermedad hereditaria en la que se sustituye un alelo mutante
perjudicial con un funcional. Aunque la tecnología está todavía en su
infancia, se ha utilizado con cierto éxito. Los avances científicos
continúan avanzando hacia la terapia genética la medicina convencional.
La terapia genética con un vector de adenovirus
rAAV terapia génica mediada por vector para el ACV isquémico experimental
El sistema de vector viral más seguro para la terapia génica se basa en
virus adeno-asociado recombinante (rAAV) el cual se a desarrollado y
aplicado en la terapia genética del ictus isquemico.
El vector rAAV ha hecho grandes progresos en la mejora de la entrega de
genes mediante la modificación de la cápside y el aumento de la
expresión del transgén por encapsidación del genoma de doble cadena
rAAV. Y en total, nueve genes terapéuticos en 12 estudios con animales
fueron entregados con éxito utilizando el vector de rAAV al cerebro
isquémico a través de diferentes enfoques en ratas o ratones modelos de
accidente cerebrovascular para la terapia génica y los resultados
sugieren que rAAV podía mediar en la expresión de los genes de manera
eficiente, la mayoría de ellos muestran evidentemente la eficacia
terapéutica con seguridad biológica satisfactoria. La terapia génica que
implica el vector de rAAV parece eficaz en la atenuación de la lesión
isquémica en el accidente cerebrovascular y ha prometiendo gran medida
el uso potencial para los pacientes en el futuro.
Se ha observado que la aplicación endógena de células madre ocasiona neurogénesis espontánea en respuesta a la lesión isquémica y se puede mejorar a través de una adecuada infusión de citoquinas.En esta revisiónse analizan diversos aspectos de la potencial aplicación de las células madre como estrategia terapéutica en el manejo de la enfermedad cerebrovascular.
Otros artículos que hablan sobre la regeneración del tejido cerebral están enfocados a una terapia posterior a traumatismos craneales, aquí dejo los links
Neurogénesis endógena tras el daño cerebral traumático y su modulación mediante terapia celular
Terapia celular para el tratamiento del daño cerebral traumático: Utilidad de diferentes escalas de valoración funcional
El término 'transgénico' significa la inclusión de un gen extraño a un
organismo. Normalmente usamos el prefijo 'trans' cuando atravesamos
distancias. Por ejemplo, un viaje trasatlántico es cuando cruzamos un
océano muy grande, mientras que una transfusión sanguínea es cuando un
enfermo recibe sangre de otra persona.
EJEMPLO:
Arroz transgénico para prevenir la hipertensión
¿Comer arroz para prevenir la hipertensión?
Suena raro, pero no tanto.
Investigadores japoneses desarrollaron un arroz transgénico que acumula
niveles significativos de dos moléculas anti-hipertensivas, la
nicotianamina (NA) y el aminoácido GABA.
Mosca de la fruta modificada actúa como un modelo para el estudio de la
epilepsia
Científicos
estadounidenses han creado genéticamente mosca de la fruta modificada que actúan como
modelo de epilepsia y es capaz de revelar el mecanismo por el cual las
convulsiones ocurren dependiendo de la temperatura corporal.
Utilizaron una técnica denominada recombinación homóloga, más
preciso y sofisticado que la ingeniería genética transgénica, para inyectar en
Drosophila melanogaster una enfermedad que es un
análogo directo de la mutación que conduce a convulsiones febriles en
humanos.
Ellos
monitorearon las convulsiones dependientes de la temperatura en todo el cuerpo y
también velan sus cerebros. Los resultados
mostraron que la mutación conduce a una disminución en la capacidad de
células que normalmente inhiben la hiperactividad del cerebro para regular su
comportamiento electroquímico.
El equipo
utiliza la recombinación homóloga para insertar una versión mutante del gen de
la epilepsia en moscas de la fruta, una mutación en paralelo directa en la SCN1A
gen humano que causa convulsiones febriles en humanos. En circunstancias normales, las neuronas inhibir la hiperactividad del
cerebro. Pero la presencia del gen mutante causa desviación de sodio y se
llevó a fallos 'eléctricos'.
Se han generado cerdos que producen en su leche proteínas de origen humano que podrían ser de utilidad terapéutica. Entre estas sustancias se encuentran la proteína C, los factores VIII y IX de la coagulación para el tratamiento de la hemofilia, la albúmina humana (Naruse et al., 2005), la eritropoyetina y recientemente se ha descrito el factor de von Willebrand.
Laelección del cerdo para producir factores anti-hemolíticosestá basada en la combinación de la capacidad que tiene una cerda transgénica para producir grandes cantidades de leche y la calidad biológica de las proteínas obtenidas.
VENTAJAS:
Los productos alterados genéticamente son mucho más resistentes a
plagas, enfermedades, productos herbicidas, etc., siendo las
plantaciones mucho más fáciles de cultivar, recolectar y llevar a la
mesa.
Pueden recibir ciertas características no naturales. Se les pueden
incorporar nutrientes o características morfológicas (forma, olor,
sabor, color, etc.) que de manera natural no poseen.
El producir vacunas y otros medicamentos de plantas
transgénicas, baja el costo de producción porque se obtiene el producto de una
manera menos compleja.
Una ventaja vendría a ser dentro la alimentación, que estos
alimentos contienen mayor cantidad de nutrientes (vitaminas, minerales,
proteínas) y con un menor contenido de grasas.
Dentro de los
cultivos, estos serán más resistentes a ataques de virus, hongos o
insectos, sin la necesidad de productos químicos lo que supone un menor
daño al ambiente.
DESVENTAJAS:
Pueden conseguir que un producto final genere agentes nuevos (no
presentes hasta el momento) que inicien procesos de intolerancia o
alergias alimentarias.
Puede que los genes no desarrollen el carácter de la forma esperada y aumenten un rechazo frente al gen extraño.
La resistencia a antibióticos se encuentra como una
desventaja, ya que estos genes, al hacer su trabajo, dejan de ser funcionales.
Las bacterias o virus pueden obtener un gen del transgénico
y tener resistencia al mismo. Es una desventaja ya que al volverse resistentes
estos microorganismos, pueden afectar en la salud tanto de personas como de
otros organismos.
Puede que los genes no desarrollen el carácter de forma
esperada, y siempre va a haber un rechazo frente al gen extraño.
La tecnología de ADN recombinante es el conjunto de técnicas
que permiten aislar un gen de un organismo, para su posterior manipulación e
inserción en otro diferente. Dentro de este campo es útil la técnica del ADN
recombinante puesto que se lo utiliza en la producción del "activador
plasminógeno de tejido recombinante" el cual es eficaz en el tratamiento
de ECV.El activador plasminógeno de tejido recombinante (rt-PA) es una forma
genéticamente elaborada de t-PA, una sustancia trombolítica fabricada
naturalmente por el cuerpo. Puede ser eficaz si se administra intravenosamente
dentro de las primeras 3 horas de la aparición de los síntomas del accidente
cerebrovascular, pero debería utilizarse sólo después de que un médico ha
confirmado que el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico.
Se ha estudiado el factor de la edad en la incidencia de la ECV en roedores, teniendo como información clave la NEUROTRANSMISIÓN GLUTAMATÉRGICA. Los ensayos con Western Blot demuestran
que tanto los niveles de RNAm y de la proteína son elevados en roedores
adultos, lo que conduce a una exotoxicidad provocando muerte celular. Como complemento a estas técnicas moleculares, se usa la microdisección celular con láser y técnicas de imagen molecular.
En el presente estudio, hemos invertigado la relacion entre los
marcadores de estrés oxidativo y los marcadores de inflamación en
pacientes con ictus isquémico. Pacientes con accidente cerebro-vascular
isquémico con concentraciones séricas de PCR-as mayores, indicativo de
una mayor respuesta inflamatoria, también tenían niveles séricos de MDA
superiores e inferiores TAS que aquellos con concentraciones séricas de
PCR-as menores. Esto se puede observar en las figuras, que muestran que
los niveles de hsCRP en suero se correlacionan positivamente con
productos de la peroxidación de lípidos y se correlacionan negativamente
con TAS.
Podemos llegar a la conclusión:
1. La edad presentó un predominio en las personas mayores de 65 años.
2. Se encuentra mayor frecuencia de ECV en el sexo femenino en relación al
masculino.
3. Las formas clínicas: hemorragia intraparenquimatosa, subaracnoidea e
isquémicotuvieron una distribución homogénea en este estudio.
4. La frecuencia global de los principales factores de riesgo como la presión
arterial sistólica, diastólica, glucemia y lípidos, al obtener las medianas se
observó que existe mayor significancia en los casos que en los controles.
5. La enfermedad cerebrovascular presenta asociación positiva con la HTA,
DM2 y dislipidemia, siendo la HTA el factor de riesgo más asociado a la
ECV.
6. Existe asociación estadística entre ECV isquémico y los factores de riesgo
HTA, DM2 y dislipidemia.
La traducción, proceso que convierte una secuencia de ARNm
en una cadena de aminoácidos para formar una proteína puede interferir en
procesos para desarrollar una ECV. Pues
en realidad mediante proteínas la isquemia y la reperfusión posterior inducen
una respuesta inflamatoria, iniciada en la microcirculación, que coadyuvará a
la destrucción celular. La relación entre la respuesta inflamatoria y la expresión
de las MMPs (enzimas) es cada vez más conocida. Tanto la IL-6 como el
TNF-" son citocinas capaces de expresar MMP-9. La región promotora del gen
de la MMP-9 contiene una zona de unión para la proteína activadora-1 (AP-1) y
para el factor de transcripción nuclear (NF-6B), que responden a una gran cantidad
de estímulos inflamatorios con la posterior enfermedad cerebrovascular.
La muerte celular isquémica a nivel neuronal
Los procesos que ocurren en la cascada isquémica, como la
excitotoxicidad, la alteración de la homeostasis de calcio, el estrés
oxidativo o la inflamación, pueden desembocar en una muerte celular.
Hasta hace poco más de 10 años se creía que la muerte que tenía lugar en
la isquémia era de tipo necrótico, pero numerosas evidencias pusieron
de relieve que también estaba ocurriendo un proceso apoptótico.
De hecho la muerte celular en la isquémia focal tiene un componente
necrótico muy importante, aunque en la periferia del núcleo isquémico
aparecen células con morfología apoptótica.
La transcripción del ADNes el primer proceso de la expresión génica, mediante el cual se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína utilizando diversos ARN como intermediarios. Durante la transcripción genética, las secuencias de ADN son copiadas a ARN mediante una enzima llamada ARN polimerasa que sintetiza un ARN mensajero
que mantiene la información de la secuencia del ADN. De esta manera, la
transcripción del ADN también podría llamarse síntesis del ARN
mensajero.
Como
sabemos la transcripción transfiere información contenida en la
secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína usando ARN
como intermediarios Se trata de un proceso que ocurre en cada célula y
es altamente regulado. Cuando hay defectos en la transcripción
las células empiezan a funcionar mal y por ende a partir de procesos
moleculares se producen enfermedades como las ECV a largo plazo. La IL-1
y el factor de necrosis tumoral producen inflamación hìstica. Estos
mecanismos producirían daños secundarios a la microcirculaciòn cerebral,
por edema y lesión endotelial que ocasionaría el "no reflujo", cerrando
el circulo y perpetuando el proceso.
Enfermedades genéticas del DNA mitocondrialLas enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP. Las manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la síntesis de ATP se produce en todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son muy poco informativos y es sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna orientación en el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial.Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica y otras más secundarias. Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares(MELAS).
Se trata de una encefalomiopatía mitocondrial,de herencia materna, caracterizada por accidentescerebrovasculares producidos a edad temprana queprovocan una disfunción cerebral subaguda y cambiosen la estructura cerebral, y por acidosis láctica.Estos caracteres suelen ir acompañados de convulsionesgeneralizadas, dolor de cabeza, sordera, demenciay, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas.
Esta enfermedad ha sido asociada fundamentalmente con mutaciones en el gen del tRNALeu(UUR)del mtDNA. La mayor parte de los casos (80%) está asociada a la mutación A3.243G, pero también se han encontrado otras con menor incidencia y alguna en genes codificantes de proteínas (cuadro I), todas en forma heteroplásmica. Al igual que en la epilepsia mioclónica, las mutaciones en el tRNA dañan la síntesis de proteínas mitocondriales.
Tomografíacomputada del cerebro de una persona con diagnóstico de MELAS, mostrando calcificaciones bilaterales deganglios basales, atrofia cerebelar, con incremento delactatos
Fundamentos:
La mutación C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la
principal causa de hiperhomocisteinemia moderada en nuestro medio. La
hiperhomocisteinemia es un factor reconocido de riesgo para
aterotrombosis. Los pacientes con la mutación MTHFR C677T padecen
hiperhomocisteinemia moderada en situaciones de carencia de folatos. Métodos:
Se revisaron retrospectivamente resultados de los estudios de la
mutación C677T MTHFR en pacientes con accidentes cerebrovasculares
isquémicos agudos (ACVA) menores de 50 años y mayores de 50 años sin
factores clásicos de riesgo vascular o historia familiar o personal
sugerente de trombofilia, en un periodo de 3 años. Se realizaron
estudios de la misma mutación en 90 donantes de sangre voluntarios
sanos, como grupo control. Se realizó estadística descriptiva en base de
datos informatizada. Resultados: Se recogieron muestras
de 99 pacientes y de 90 controles. Edad media: 44,3 con desviación
estándar de 13,9 años en pacientes y 39,1 con DS de 8,3 años en
controles. Encontramos 19 (19,19%) homocigosis MTHFR C677T en el grupo
de pacientes y 14 (15,55%) en el grupo de controles . Conclusiones:
La homocigosis MTHFR C667T es más frecuente en el grupo de pacientes
con ACVA que en los controles, si bien no encontramos diferencias
significativas. Sin embargo, sugerimos que, dada la alta prevalencia
poblacional encontrada en nuestro medio para la mutación MTHFR C677T, su
estudio debe realizarse dentro de los estudios de trombofilia, pues es
capaz de identificar pacientes con un factor de riesgo reversible
mediante la administración de folatos.
El tamizaje son pruebas realizadas a grupos de poblaciones
como primera aproximación al diagnóstico precoz. Permite clasificar a cada
persona en un grupo con alta y en otro con baja probabilidad de estar
afectada. Las personas que en el tamizaje tienen un resultado positivo
deberán someterse a una prueba confirmatoria.
El tamizaje inicial podrá hacerse con la escala de evaluación
Cincinnati o Los Ángeles. En la escala de Cincinnati (tabla 1), una
anormalidad hace que el tamizaje se tome como positivo. En la de Los Ángeles(
tabla 2) se toman en cuenta antecedentes; la probabilidad de EVC se
establece al responder SÍ a los seis puntos.
Pruebas
Confirmatorias para diagnosticar Enfermedades Cerebrovasculares
Angiografía cerebral puede detectar el grado de
estrechamiento u obstrucción de una arteria o vaso sanguíneo en el cerebro, la
cabeza o el cuello. Se usa para diagnosticar accidentes cerebrovasculares
y para determinar la ubicación y tamaño de un tumor cerebral, aneurisma, o
malformación vascular.
Biopsias de músculo y nervio se usan para diagnosticar
trastornos neuromusculares y también pueden revelar si una persona es portadora
de un gen anormal que pueda pasarse a los niños.
Se extirpa una pequeña muestra de músculo y nervio bajo anestesia local
y se estudia bajo el microscopio.
Ecografías cerebrales son técnicas para obtención de imágenes
usadas para diagnosticar tumores,malformaciones de vasos sanguíneos, o
hemorragias cerebrales.
Análisis de líquido cefalorraquídeo involucra la extracción de una
pequeña cantidad de líquido que protege el cerebro y la médula espinal.
El líquido se examina para detectar un sangrado o hemorragia cerebral,
diagnosticar una infección cerebral o de la médula espinal, identificar algunos
casos de esclerosis múltiple y otras afecciones neurológicas y medir la presión
intracraneana.
Tomografía
computada( TC), es un proceso indoloro y no invasivo usado
para producir imágenes rápidas y bidimensionales claras de órganos, huesos y
tejidos. La prueba TC neurológica se usa para ver el cerebro y la
médula. Puede detectar irregularidades óseas y vasculares, ciertos
tumores y quistes cerebrales, discos herniados, epilepsia, encefalitis,
estenosis espinal (estrechamiento del canal espinal), un coágulo sanguíneo o
sangrado intracraneal en pacientes con accidente cerebrovascular, daño cerebral
de una lesión craneana u otros trastornos.
